超60万人大规模外显子组测序揭开肥胖症的“基因密码”

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　　在全球范围内，肥胖症（Obesity）已经成为一个巨大的且不断增长的疾病负担。了解身体肥胖的遗传和分子基础可以为发展安全有效的治疗干预策略提供新的思路，同时人类基因研究可以为生物学肥胖症的发生以及治疗提供可能的见解。身体脂肪是一种高度遗传的特征，对小鼠模型【1-3】以及人类极端早发性肥胖模型【4】的研究已经揭示了瘦素-黑皮质激素（Leptin-melanocortin）系统对食欲调节的影响。

　　外显子测序前文提到的BMI指的是身体质量指数，计算方式是BMI=体重（kg）÷身高（m）2，是用来衡量人体胖瘦程度以及健康程度的一个参考数值，一般认为BMI数值超过28或者30则是肥胖。此外，先前的研究通过身体质量指数的全基因组关联分析（Genome-wide association studies，GWASs）发现多基因对肥胖遗传基础的贡献，确定了数千种常见的遗传变异，同时这些研究表明中枢神经系统对BMI调节存在广泛的影响【5,6】。

　　关于人类肥胖症相关基因的分析主要方式，其一是通过极端肥胖症表现型家系或则病例收集后进行候选基因或者外显子组测序，其二是通过在人群中对肥胖症相关基因位点进行阵列基因分型分析。在本工作中，作者们通过对英国、美国以及墨西哥人群中超过64万人的多种族外显子组测序关联研究揭开了人群中影响BMI的“基因密码”。

　　通过对三个队列的外显子组荟萃分析结果，作者们共鉴定发现了16个基因的外显子中罕见的非同义变异与全基因组水平的BMI相关。这16个基因中，有两个基因MC4R（Melanocortin 4 receptor）（Cell争鸣 | 检测“减肥福音”MC4R罕见突变的基因分型可靠吗？）【7】以及PCSK1（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 1）【8】已知与单基因肥胖症的成因相关，有两个基因GPR151（G protein-coupled receptor 151）以及GIPR（Gastricinhibitory polypeptide receptor）的罕见编码基因变体曾经被发现与BMI的相关【9】。16个基因中有五个基因引起了作者们的兴趣，这五个基因分别是先前提到的GIPR、GPR151、MC4R以及GPR75 （G protein-coupled receptor 75）、CALCR（calcitonin receptor），它们是广泛表达在脑部以及中枢神经系统中的五个G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）。GPCRs人类基因组中最大的一类药物靶点【10】。

超60万人大规模外显子组测序揭开肥胖症的“基因密码”

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