子宫癌营养支持：维生素、欧米伽-3鱼油、大豆异黄酮

小富婆

一、朴诺大瓶装鱼油综述

二、了解子宫内膜癌

三、造成原因及风险因素

四、体征与症状

五、诊断与疗程阶段

六、常规性疗法

七、创新与新型疗法

八、饮食习惯与生活方式管理方案

九、自然定向干预措施

十、部分参考文献

一、综述

摘要与概述速览

在美国，每年都有约6万名女性被诊断出患有子宫癌，包括子宫内膜癌。幸运的是，很多子宫癌病例都是在较早期就确诊出来的，此时患者的长期生存率还不错。

本文将综合概述子宫癌的背景知识和生物学原理，及其传统的诊断及治疗方式。文章同样会讨论几种可能改善患者痊愈效果的新型治疗方案。举例来说，循环肿瘤细胞分析可能有助于医生为特定癌症患者建立适宜的针对性治疗方案。

孕激素治疗法常被应用于子宫癌的治疗。有趣的研究表明，维生素D可能有助于补充孕激素对于子宫癌的抗癌效果。

子宫癌包括子宫内层组织（子宫内膜）部位的癌症，以及涵盖子宫外层肌肉边缘的肿瘤（子宫肉瘤）。子宫内层组织部位的子宫癌，又称子宫内膜癌，约占子宫癌的95%，是西方世界最常见的妇科癌症(Bakkum-Gamez 2008; Plataniotis 2010; Llaurado 2012; Amant 2005; Rahaman 2003)。美国癌症协会对2013年的估计表明，美国49,560名女性将患子宫内膜癌，而其中8,190人将死于这种疾病（ACS 2013a）。大多数子宫内膜癌发生在女性60至70岁之间，但也有一些发生在40岁之前(A.D.A.M. 2012)。子宫癌最常发病于子宫内膜处；因此，这篇文章将重点聚焦于子宫内膜癌的相关探讨(Acharya 2005; Amant 2005; A.D.A.M. 2012)。

子宫内膜癌是一种多因素疾病，但最大的风险因素之一是暴露于过量的雌激素和/或相对缺乏孕激素(Amant 2005; Lee 2012; Carlson 2012)。这是因为雌激素会刺激子宫内膜细胞的快速生长，然而黄体酮则会抑制这一作用。长期暴露于无拮抗成分的雌激素环境可导致子宫内膜细胞加速或异常生长，在某些情况下可能导致肿瘤形成。大量研究表明，传统的激素替代疗法包括无拮抗的雌激素(不含孕激素的雌激素)环境会增加患子宫内膜癌的风险(Berstein 2002; Amant 2005; Woodruff 1994; Beral 2005)。除了无拮抗的雌激素治疗外，其他与子宫内膜癌相关的风险因素还包括肥胖、糖尿病和高糖、高动物脂肪和高胆固醇的饮食(Goodman, Hankin 1997; Hu 2003; Friberg 2011; Nakamura 2011; Fader 2009; McTiernan 2010)。

幸运的是，子宫内膜癌的存活率和治愈率都相对比较高(Duong 2011; A.D.A.M. 2012)。这是因为子宫内膜癌的第一阶段症状通常包含异常阴道出血，这样的症状会促使女性去看她们的妇科医生，并通常在早期就能得到诊断和治疗(Duong 2011, El-Sahwi 2012)。手术切除子宫（子宫切除术）、输卵管和卵巢（双侧输卵管卵巢切除术[BSO]）通常对癌症早期阶段的女性有良好的预后疗效(A.D.A.M. 2012)。此外，对于细胞过度生长（增生），预示癌前病变的女性，选择更加保守的治疗方法，即包括相对高剂量的孕激素得治疗也可能是有效的(Denschlag 2010; Baker 2007)。

这篇文章将综合概述子宫癌的背景知识和生物学原理，并探讨其传统的诊断及治疗方式。文章同时还会探讨几项可能改善患者预后情况的前沿治疗策略。例如，文中将提出关于黄体酮（有时用于治疗某些类型的子宫内膜癌）与维生素D之间可能存在协同作用的有趣证据(Nguyen 2011; Montz 2002; Lotze 1982; Lee 2013)，同时，一些新型的诊断和治疗工具也可以提高子宫内膜癌治疗的成功率。此外，通过文章还能了解到传统激素替代疗法的一些缺点，以及生物同质激素替代疗法如何克服这些挑战。

二、了解子宫内膜癌

子宫是一个位于女性的下腹部/骨盆的中空器官，它处于在膀胱和直肠之间；在妊娠期间为胎儿发育提供空间(Vorvick 2012)。子宫组织，尤其是被称为子宫内膜的子宫内层结构，是非常活跃的，因为它需要通过适应和变化来响应女性完整月经周期间的激素波动。这表现为月经期间的组织脱落和伴随其而来的细胞快速生长的周期循环(Huang 2012; Rosenblatt 2007)。

子宫内膜由一层薄薄的紧密排列的细胞组成，这些细胞称为上皮细胞。子宫内膜上皮包含密集的上皮细胞和基质细胞（结缔组织），并由两层平滑肌细胞所包围(Huang 2012)。子宫内膜的上皮细胞和基质细胞响应月经周期中雌激素和黄体酮水平的波动，从而经历快速生长、脱落和再生的周期(Rosenblatt 2007; Huang 2012)。有时，在多次重复生长和脱落后，基因变异就可能会发生，从而导致子宫内膜形状和大小的改变。在某些情况下，它导致子宫内膜的增厚，称为子宫内膜增生，而在另一些情况下，它最终导致子宫内膜上皮内瘤变(EIN)，而这是一种子宫内膜癌的发展前身(Baak 2005; Mutter 2000)。

子宫内膜癌有两种不同的发生方式(Duong 2011)。I型子宫内膜癌，又被称为子宫内膜样子宫内膜癌，占子宫内膜癌病例中的70-80%，多发生于更年期前和近更年期的女性，它具有雌激素依赖性，如果在转移(癌细胞扩散到其他器官或组织)之前发现，其预后是良好的(Amant 2005; Tao 2010; Duong 2011; El-Sahwi 2012)。相比之下，II型子宫内膜癌，也称为非子宫内膜样子宫内膜癌，最常见于绝经后的年龄较大的女性，它不具有雌激素依赖性，却更具侵袭性，且预后较差(Duong 2011; El-Sahwi 2012)。患II型子宫内膜癌的女性在确诊时年龄往往更大(Duong 2011)。II型子宫内膜癌包括子宫透明细胞癌、子宫乳头状浆液性癌和3级子宫内膜样癌(Hamilton 2006; El-Sahwi 2012; Kim 2013)。

如果未被发现，I型和II型子宫内膜癌可能最终通过血流或淋巴系统从子宫内膜转移到腹部其他部位或身体其他部位(Amant 2005; The Merck Manual 2013)。一旦有任何癌症转移发生，预后就会恶化。

三、造成原因及风险因素

无拮抗传统雌激素治疗法

两种主要的女性性激素，即雌激素和黄体酮，控制着月经周期，这两种激素之间的平衡对维持子宫内膜的健康至关重要(Yang 2011)。雌激素能够促进子宫内膜上皮细胞生长，而孕激素则会抑制雌激素介导的子宫内膜上皮细胞生长(Clarke 1990; Carlson 2012)。

鉴于雌激素替代疗法在控制更年期症状方面的疗效，由不含黄体酮的马缀合（从马身体中提取）雌激素组成的雌激素疗法（无拮抗的雌激素治疗法），曾于20世纪60年代和70年代作为治疗更年期症状的疗法，在美国流行过(Ross 2000)。这与20世纪60年代和70年代女性子宫内膜癌发病率的急剧上升有关(Weiss 1976; Woodruff 1994; Jick 1980)。自这些发现以来，无拮抗的雌激素已被证明可通过促进子宫内膜上皮细胞的生长而引起子宫内膜增生(Amant 2005; Beral 2005; Woodruff 1994)。

认识到雌激素和黄体酮的水平需要相互平衡十分重要(Carlson 2012; Allen 2008)。事实上，无拮抗传统雌激素替代疗法会使患子宫内膜癌的风险增加70倍之多，但如果加入黄体酮，其风险会降低到与一般人无异(Baker 2007)。减轻这一风险的一种潜在方法可能是使用生物相同激素替代疗法(激素替代疗法)与雌三醇，而不是传统的激素替代疗法与马(从马尿中提取)雌激素。主要雌激素共有三种——雌激素酮、雌二醇和雌三醇(Avber?ek 2011)。其中，雌三醇被认为是“最弱的”，也就是说，它比其他两种主要的雌激素结合和激活雌激素受体的能力更弱(Ciszko 2006)。事实上，当雌三醇与雌二醇同时服用时，它会抵消较强的雌激素（雌二醇）中一部分更强的雌激素活性。然而，长期服用，雌三醇仍可发挥足够的雌激素活性，从而能够对抗更年期症状(Melamed 1997; Takahashi 2000)。

另一方面，研究表明，雌激素的给药途径对于提高疗效和降低风险同样非常重要。具体来说，口服雌三醇可能增加子宫内膜瘤患病的相对风险(Weiderpass 1999)，这可能是由于口服药物引起的肝脏（肝）代谢的首过效应造成的。相反地，阴道似乎是雌三醇的最佳给药途径，能够增强效果并将风险最小化；一项针对12项研究的总结综述表明，在阴道内进行低剂量的雌三醇用药，不会导致子宫内膜细胞增殖(Vooijs 1995)。然而，传统的激素替代疗法，即使用含有马（从马身体中提取）雌激素化合物的马缀合雌激素雌激素，如马烯雌酮和马萘雌酮，也被证明会增加子宫内膜癌的风险(Ziel 1975)。

总的来说，研究证据表明，在患者满意度及其乳腺癌和心血管疾病的风险等方面，与传统的口服马源性雌激素激素替代疗法相比，局部使用女性体内天然激素的生物同质激素替代疗法是更好的选择(Holtorf 2009)。在女性激素恢复科普板块中，可以找到生物同质激素治疗的全面概述。

肥胖

子宫内膜癌的发生不仅与无拮抗雌激素治疗有关，还与内源性雌激素（即体内产生的雌激素）有关。大量研究表明，脂肪的积存会导致雌激素前体的产生，从而促进子宫内膜增生和癌症的发病(Agarwal 1997; Cleland 1985; Bulun 1988; Hemsell 1974; Goodman, Hankin 1997; Nelson 2001; Nakamura 2011; McTiernan 2010; Lukanova, Lundin 2004; Lukanova, Zeleniuch-Jacquotte 2004)。一些研究表明，多达40%的子宫内膜癌病例可归因于肥胖(Kaaks 2002)。体重超过200磅（约90.7公斤）将使患病风险增加7倍200磅。在2007年一项针对120万女性数据的分析中，体重指数(BMI)每增加10个单位，患子宫内膜癌的风险就增加近3倍(Reeves 2007)。肥胖可能增加子宫内膜癌风险的其他机制，还包括扰乱血糖调节和促使全身进入炎症状态(Schmandt 2011; Carlson 2012)。

多囊性卵巢综合征（PCOS）

多囊性卵巢综合征(PCOS)是一种激素代谢紊乱，已被证明其会促进子宫内膜癌的发展；数项研究表明，它与风险增加的相关性平均高达5倍(Kaaks 2002; Baker 2007)。与肥胖会导致过度雌激素刺激子宫内膜的方式类似，多囊性卵巢综合征会导致男性的性激素，即雄性激素的过量分泌，而雄激素又可以转化为雌激素。此外，还有研究表明，雄激素本身若过量存在，也可能会增加患病风险，不过这一点还有待明确证实(Navaratnarajah 2008; Giudice 2006)。

从未受孕

怀孕会使黄体酮和雌激素的激素平衡发生有益的变化。随着妊娠阶段的进展，孕激素水平也会增加(Batra 1976)。如果一名女性从未怀孕，她将无法得益于长期增加的黄体酮分泌。有数据表明，从未怀孕的女性比有过孩子的女性患子宫内膜癌的风险更大(Pocobelli 2011)。同样，生育多胎的女性患子宫内膜癌的风险还会进一步降低(Hinkula 2002)。

月经过早或月经不规律，以及更年期迟发

11岁或12岁之前发生月经初潮，以及月经不规律的女性患子宫内膜癌的风险更高(Purdie 2001; Kaaks 2002)。由于更年期的特征即为女性体内雌激素分泌减少，因此更年期的迟发也被认为与子宫内膜癌的患病有关；举例来说，52岁后才开始经历更年期的女性患子宫内膜癌的风险会增加2.4倍(Fader 2009)。“月经跨度”（从第一次月经到绝经的时间长度，其中不包括与怀孕相关的停经时间）的延长也也被证明会增加子宫内膜癌的患病风险(Purdie 2001)。

它莫西芬治疗

它莫西芬是一种与雌激素受体结合的药物，在某些身体组织（如骨骼）中具有雌激素的作用，在其他组织（如乳房）中则具有抗雌激素的作用(Turner 1987; Goodsell 2002; Lymperatou 2013)。它被广泛应用于乳腺癌的治疗中。尽管它有抗乳腺癌的作用，但它莫西芬的治疗已被证明与子宫内膜癌的发展风险相关性高达2至3倍，并且，随着治疗时间的延长，风险还会进一步增加(Mourits 2001)。举例来说，一项研究中，进行至少3个月他莫西芬治疗，患者患子宫内膜癌的相关几率增加2.4倍，而进行它莫西芬治疗超过5年，与其相关的患子宫内膜癌的几率则会增加3倍以上(Swerdlow 2005)。在另一项研究中，服用它莫西芬5年以上的女性，患子宫内膜癌的几率增加了4倍(Bernstein 1999)。对于更年期前后的女性（无论是还在接受它莫西芬治疗期间，还是距离接受最后一次治疗后至少经过5年时间）持续进行基线测定后的包括经阴道超声波检查或子宫镜检查在内的监控，发现子宫内膜癌的风险增加侵袭性都很强，这是因为增加它莫西芬剂量对乳腺癌进行治疗而造成的影响是可以累积的(Decensi 1996; Neven 2000)。

糖尿病与胰岛素抵抗

许多研究表明，糖尿病和高胰岛素血症（即胰岛素水平升高）都与子宫内膜癌有关(Lai 2013; Zhang, Su 2013; Brinton 2007; Berstein 2004)。患糖尿病的更年期女性患子宫内膜癌的可能性是未患糖尿病的更年期女性的两倍(Friberg 2007)。此外，糖尿病患者往往会出现胰岛素抵抗症状，从而导致高胰岛素血症。高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态与子宫内膜癌患病风险增加有关。此外，在一些，但并非所有研究当中，低水平的激素脂联素也与子宫内膜癌的患病风险增加有关，而低水平的激素脂联素可能是胰岛素抵抗的替代标记物(Carlson 2012; Soliman 2006; Soliman 2011)。

与糖尿病和胰岛素抵抗期间健康细胞发生的情况类似，子宫内膜癌细胞在胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号通路中会出现异常，而这两者都会参与癌细胞的增殖。因此，有助于提高胰岛素敏感性的降糖药——二甲双胍也理所当然受到了研究人员的广泛关注，这些研究将在本文的后续中进行探讨(Cantrell 2010; Carlson 2012; Soliman 2005; Soliman 2006; Faivre 2006)。

饮食结构

子宫内膜癌受饮食习惯和生活方式因素的影响很大(Amant 2005)。各种与饮食和生活方式相关的因素都可能增加患子宫内膜癌的可能性；其中最主要的是食用富含动物性脂肪和糖类的食物，而饮食中富含蔬菜和水果（尤其是富含叶黄素的蔬菜和水果）的人患病风险则较低(Friberg 2011; Goodman, Hankin 1997; Bandera 2009; McTiernan 2010)。从红肉中摄入大量铁元素也与患病风险的增加有一定关系(Kallianpur 2010; Genkinger 2012)。

大量研究表明，膳食中的ω脂肪酸成分也会对多种疾病的患病风险产生影响，其中包括癌症。主要的ω脂肪酸有两种：ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸，主要区别在于它们的化学结构不同。通常认为，ω-3脂肪酸为具有抗炎作用，而ω-6脂肪酸则很容易被代谢为促炎症的最终产物(Calder 2010)。考虑到炎症对肿瘤的发生有着重要的影响，ω-3脂肪酸在癌症的预防和治疗方面已经获得了相当大的关注(Laviano 2013)。事实上，有证据表明膳食中ω-3脂肪酸对ω-6脂肪酸的比例越高，患子宫内膜癌的风险就越低(Arem 2012)。关于ω-3脂肪酸摄入和子宫内膜癌患病风险的一些研究将在本文后续的“自然定向干预措施”章节的“ω-3脂肪酸”小节中进行综述。

子宫癌营养支持：维生素、欧米伽-3鱼油、大豆异黄酮

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